Programmes précoces

Le succès du programme Mimesis (European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme under grant agreement n° 739086-MIMESIS, 2016-2018) a montré que l’approche d’ENYO Pharma est une plateforme de drug discovery efficace pour identifier de nouvelles cibles cellulaires et de nouvelles molécules chimiques, points de départs de nouveaux programmes de drug discovery. ENYO Pharma a identifié et optimisé trois nouvelles séries chimiques qui inhibent de façon très puissante la réplication du VRS et induisent un programme de mort cellulaire immunogène dans les cellules tumorales traitées. La librairie MIMESIS a également été criblée dans des tests phénotypiques contre le virus Zika, le virus Influenza, le Rhinovirus Humain et Tuberculosis, donnant des programmes pour l’instant plus précoces.

Tous les cribles phénotypiques qui ont été réalisés dans le cadre du programme MIMESIS ont permis de sélectionner des hits présentant des activités sub-micromolaires sans toxicité.

VRS

Grâce à la démultiplication de son moteur de drug discovery, ENYO Pharma a découvert une nouvelle série chimique qui, en ciblant la protéine F du virus respiratoire syncitial (VRS), inhibe la fusion du VRS à la cellule, et donc l’entrée du virus. Pour inhiber cette fusion membranaire, les inhibiteurs se lient au sein la cavité centrale formée par un trimère de protéine F. L’inhibition de la fusion in vitro et de la réplication du virus se fait à des doses picomolaires. Ces molécules sont actives sur les sous-types A et B du VRS.

ICD

La mort cellulaire immunogène (ICD) est une mort cellulaire contrôlée qui met en jeu le bras adaptatif du système immunitaire. Elle est caractérisée par le relargage de facteurs solubles et par la délocalisation de protéines liées à la membrane, appelés « Damage Associated Molecular Patterns » ou DAMPs, qui stimulent la fonction des cellules immunitaires.
Nous avons criblé notre librairie de molécules pour identifier celles qui induisent l’ICD dans 3 lignées cellulaire tumorales (2 humaines, MDA-MB-231 et U2OS et une murine, Hepa1-6). Nous avons identifié 2 nouvelles séries chimiques qui activent puissamment les DAMPs dans ces 3 lignées. Notre série chimique prioritaire induit fortement la phagocytose de cellules cancéreuses par des cellules dendritiques humaine (EC50 de 100nM), ce qui confirme que les molécules d’ENYO stimulent la réponse immunitaire adaptative pour traiter les cellules tumorales. Une étude préliminaire in vivo chez la souris vient confirmer la capacité d’une de ces molécules à induire l’ICD en montrant que ce composé réduit la croissance tumorale de MDA-MB-231 et favorise le recrutement de cellules immunitaires dans la tumeur.
Nous prédisons que les tumeurs faiblement immunogènes seront plus répondantes à l’immunothérapies si elles sont combinées à des inducteurs d’ICD. Des molécules avec ce type d’action deviendront essentielles dans les approches de combinaison en clinique pour permettre une réponse immunitaire maximale dans les cellules malignes.